Nun warb Fürst Johann IV. von Anhalt um die in Pommern unbeliebte Witwe. Im Februar 1534 wurde in Dessau die Ehe zwischen Margaretha und Fürst Johann vollzogen. Dem rauschenden Fest folgte bald Ernüchterung für die
Eheleute.
Zwar gebiert sie dem Fürsten die erwarteten Prinzen,
gleich-zeitig glaubt Margaretha, man wolle sie am Hof vergiften.Bald ist das Verhältnis zwi-schen ihr und dem Fürsten so zerrüttet, das Margaretha vor dem Gatten auf die Roßlauer Burg flieht. Martin Luther versucht erfolglos, in den Ehe-angelegenheiten des fürstlichen Paares zu vermitteln.
Historischer Stich der Burg Roßlau
Nach Monaten in Haft verhalf Prinz Carl, der älteste Sohn, seiner Mutter zur Flucht. Ihre fünf Kinder, die in Anhalt zurückblieben, sah sie nie wieder. Unterdessen war Fürst Johann IV. außer sich. Bereits seit Jahren durch einen Schlaganfall geschwächt, starb er im Februar 1551.
Schließlich verfiel Margaretha der Idee, nur im fernen Preußenland am Hofe ihres Vetters glücklich werden zu können. Inzwischen warnte ihre eigene Familie vor dem Umgang mit ihr. Doch, so Margaretha: „Ein armes Weib leidet oft mit Unschuld“. Auf der Reise nach Preußen ließ sich Margaretha von einem ehemaligen Soldaten begleiten. Die beiden werden vor dem Überschreiten der preußischen Grenze gestellt und eingekerkert. Als Mann verkleidet, gelingt Margaretha abermals die Flucht, bei der sie auch ihren Begleiter befreien kann. Er wurde ihr dritter Ehemann. In den folgenden zwei Jahrzehnten führte die Familie ein armseliges Leben in einem Bauernhaus der preußischen Provinz.
Wann und wo Margaretha ihr Leben beendete, darüber gibt es widersprüchliche Angaben. Tatsache ist, dass die fürstliche Familie und ihre Historiker die Fürstin mit dem unstandesgemäßen Lebenswandel systematisch aus der anhaltischen Geschichtsschreibung verbannten.